키트루다 치료 중 꼭 살펴야 할 부작용

간 수치·갑상선뿐 아니라 설사, 속쓰림, 기침, 심한 피로까지 살펴야 합니다

최근 암 치료에서 가장 큰 변화를 가져온 약 가운데 하나가 면역항암제입니다. 대표적인 약이 키트루다(Keytruda®, 성분명 pembrolizumab)입니다.

과거의 세포독성 항암제가 빠르게 증식하는 암세포를 직접 공격하는 방식이었다면, 키트루다는 조금 다릅니다. 

암세포가 우리 면역세포의 공격을 피하기 위해 사용하는 PD-1/PD-L1이라는 ‘면역 브레이크’를 차단해 면역세포가 다시 암세포를 인식하고 공격하도록 돕습니다.

폐암, 두경부암, 위암, 대장암, 자궁내막암, 신장암, 유방암을 비롯한 여러 암에서 사용되며, 일부 환자에서는 오랫동안 암이 조절되는 매우 좋은 효과를 기대할 수 있습니다.

하지만 면역의 브레이크를 풀었다는 것은 다른 의미도 있습니다.

활성화된 면역세포가 암세포뿐 아니라 정상 장기를 공격하면서 면역관련 이상반응(immune-related adverse event, irAE)을 일으킬 수 있기 때문입니다.

따라서 키트루다 치료에서는 단순히 “항암치료 후 힘들다”라고 생각하기보다 새롭게 생긴 증상이 면역 부작용은 아닌지 한 번 더 살펴보는 습관이 매우 중요합니다.

현재 키트루다 허가사항에서도 면역관련 이상반응은 신체 어느 장기에서든 발생할 수 있으며, 여러 장기에 동시에 발생하거나 치료를 종료한 뒤 뒤늦게 나타날 수도 있다고 강조하고 있습니다.

가장 흔하게 보는 것은 갑상선 기능의 변화입니다

면역항암제를 사용하는 환자의 혈액검사를 추적하다 보면 비교적 자주 발견되는 변화가 갑상선 기능 이상입니다.

키트루다 단독치료 자료에서는 갑상선기능저하증이 약 8%, 갑상선기능항진증이 약 3.4%에서 보고됐습니다. 암종과 치료 조합에 따라 빈도는 더 높아질 수 있습니다.

처음에는 갑상선에 염증이 생기면서 일시적으로 갑상선호르몬이 과도하게 분비되어 두근거림, 손떨림, 더위를 많이 타는 증상, 불면, 체중 감소, 잦은 배변 등이 나타날 수 있습니다.

이후 갑상선 기능이 떨어지면서 반대로 심한 피로, 추위를 많이 타는 증상, 변비, 부종, 체중 증가, 무기력감이 나타나기도 합니다.

따라서 키트루다 치료 전과 치료 중에는 일반적으로 TSH와 free T4 등의 갑상선 기능검사를 주기적으로 확인합니다.

중요한 점은 갑상선 기능저하증이 생겼다고 해서 무조건 키트루다 치료를 포기해야 하는 것은 아니라는 점입니다. 

적절한 갑상선호르몬 보충으로 안정적으로 조절되는 경우 면역항암제를 계속 사용할 수 있는 경우가 많습니다. 

ASCO 가이드라인에서도 호르몬 보충으로 조절 가능한 내분비계 부작용은 다른 중증 면역 부작용과 다르게 접근하도록 권고하고 있습니다.

“그냥 간 수치가 조금 올랐겠지” 하고 지나치면 안 됩니다

키트루다 치료 중 AST, ALT가 상승하는 경우도 있습니다.

키트루다에 의해 면역세포가 간세포를 공격하는 면역매개성 간염(immune-mediated hepatitis)이 발생할 수 있기 때문입니다. 

키트루다 단독치료 허가자료에서는 면역매개성 간염이 약 0.7%에서 보고됐습니다.

그런데 여기에서 매우 중요한 점이 있습니다.

키트루다 치료 중 간 수치가 상승했다고 해서 모든 경우가 키트루다 부작용인 것은 아닙니다.

간 전이, 담도 폐쇄, 바이러스성 간염, 지방간, 다른 항암제나 표적치료제, 항생제·진통제·건강기능식품·한약 등 여러 원인을 함께 감별해야 합니다.

실제로 면역항암제 부작용을 진단할 때는 “키트루다 때문인가?”만 확인하는 것이 아니라 감염이나 다른 약물, 암 자체에 의한 원인을 먼저 배제하는 과정이 필요합니다.

따라서 키트루다 치료 중에는 AST, ALT뿐 아니라 bilirubin, ALP, γ-GTP 등의 변화와 환자의 증상 및 영상검사를 함께 판단하는 것이 중요합니다.

심한 식욕저하, 오심·구토, 우상복부 통증, 황달, 진한 소변 등의 증상이 동반되면 더욱 주의해야 합니다.

설사와 복통은 대장염의 신호일 수 있습니다

키트루다 치료 중 특히 기억해야 할 증상 중 하나가 설사입니다.

면역세포가 대장 점막을 공격하면 면역매개성 대장염이 발생할 수 있습니다.

키트루다 단독치료 허가자료에서는 면역매개성 대장염이 약 1.7%에서 보고됐으며, 일부에서는 스테로이드나 추가적인 면역억제치료가 필요했습니다.

대장염에서는 단순히 묽은 변만 나타나는 것이 아닙니다.

평소보다 갑자기 배변 횟수가 증가하거나 복통, 배가 꼬이는 듯한 경련, 점액변, 혈변, 발열 등이 동반될 수 있습니다.

특히 평소보다 하루 4회 이상 배변이 증가하거나 혈변·심한 복통이 동반되는 경우에는 단순한 장염이나 음식 문제라고 판단해 지사제만 복용해서는 안 됩니다. 

감염성 장염인지 면역관련 대장염인지 감별해야 하며, 필요에 따라 대변검사, 복부 CT, fecal calprotectin, 대장내시경 및 조직검사를 시행하기도 합니다. 

중등도 이상의 대장염에서는 면역항암제를 일시적으로 중단하고 스테로이드 치료를 시행하는 것이 표준적인 접근입니다.

설사가 아니라 ‘속쓰림과 구토’로 나타나는 경우도 있습니다

대장염에 비해 잘 알려지지 않은 부작용이 면역관련 위염 또는 십이지장염입니다.

키트루다 허가사항에서도 gastritis와 duodenitis가 드물지만 중요한 면역관련 이상반응으로 명시되어 있습니다.

위염이 생기면 지속적인 속쓰림이나 명치 통증, 심한 오심, 반복되는 구토, 식욕저하, 조금만 먹어도 배가 부른 조기 포만감 등이 나타날 수 있습니다.

항암 중에는 이런 증상이 워낙 흔하기 때문에 단순한 항암 부작용이나 위장장애로 생각하기 쉽습니다.

그러나 평소와 달리 증상이 지속되거나 일반적인 위장약을 사용해도 좋아지지 않는다면 면역관련 위염을 고려해야 합니다. 

2024년 pembrolizumab 관련 위염을 분석한 체계적 문헌고찰에서도 키트루다에 의한 위염이 임상적으로 확인되고 있으며, 

증상이 지속될 경우 위내시경과 조직검사가 진단에 도움이 될 수 있음을 보여주고 있습니다.

새로 생긴 기침과 숨참은 반드시 확인해야 합니다

면역항암제 치료 중 특히 위험할 수 있는 부작용이 면역관련 폐렴(pneumonitis)입니다.

키트루다 단독치료 자료에서는 면역매개성 폐렴이 약 3.4%에서 보고됐고, 드물지만 중증 또는 치명적인 경우도 있습니다. 

흉부 방사선치료를 과거에 받은 환자는 위험이 높아질 수 있습니다.

증상은 감기나 폐렴과 비슷합니다.

새롭게 시작된 마른기침, 평소보다 심한 숨참, 흉통, 산소포화도 저하, 발열 등이 나타날 수 있습니다.

암 환자에서는 세균성 폐렴, 바이러스 감염, 암 진행, 흉수 등도 비슷한 증상을 만들기 때문에 흉부 CT 등을 통해 감별해야 합니다. 

특히 산소포화도가 떨어지거나 가만히 있어도 숨이 찬다면 지켜보기보다는 즉시 의료진의 평가를 받아야 합니다.

갑상선만이 아닙니다. 부신과 뇌하수체도 살펴야 합니다

키트루다로 인한 내분비 부작용에서 의외로 놓치기 쉬운 것이 부신기능저하증과 뇌하수체염입니다.

키트루다 단독치료 자료에서 부신기능저하증은 약 0.8%, 뇌하수체염은 약 0.6%에서 보고됐습니다.

문제는 증상이 매우 비특이적이라는 것입니다.

“항암을 해서 원래 피곤한가 보다.”
“입맛이 없고 기운이 떨어지는 게 당연하지.”
라고 생각하기 쉽습니다.

그러나 이전과 확연히 다른 극심한 무기력, 식욕저하, 오심·구토, 어지럼증, 저혈압, 체중 감소, 저나트륨혈증이 나타난다면 부신기능저하증을 확인해야 합니다.

뇌하수체염에서는 두통이나 시야 변화가 동반될 수도 있습니다.

이럴 때는 cortisol, ACTH를 비롯한 뇌하수체 및 갑상선 호르몬 검사가 필요합니다. 

특히 부신위기는 생명을 위협할 수 있기 때문에 심한 저혈압, 의식저하, 반복되는 구토 등이 동반되면 응급평가가 필요합니다.

갑자기 혈당이 크게 오르는 것도 면역 부작용일 수 있습니다

드물지만 키트루다가 췌장의 인슐린을 만드는 세포에 영향을 주어 제1형 당뇨병을 유발할 수도 있습니다.

키트루다 단독치료 자료에서는 약 0.2%로 드문 부작용이지만, 발생할 경우 당뇨병성 케톤산증으로 처음 발견되는 경우가 있어 중요합니다.

갑자기 물을 지나치게 많이 마시거나 소변량이 증가하고, 심한 갈증, 체중 감소, 오심·구토, 복통이 생긴다면 혈당을 확인해야 합니다.

신장 기능도 함께 살펴봅니다

면역세포가 신장을 공격해 면역관련 신장염(nephritis)이 발생할 수도 있습니다.

키트루다 단독치료 자료에서는 약 0.3%에서 면역매개성 신장염이 보고됐습니다.

대부분 특별한 증상 없이 혈액검사에서 creatinine 상승으로 발견될 수 있어 정기적인 신장 기능검사가 중요합니다. 

따라서 키트루다 허가사항에서도 치료 전과 치료 중 간 기능, creatinine, 갑상선 기능을 정기적으로 평가할 것을 권고하고 있습니다.

흔하지 않지만 반드시 기억해야 할 부작용도 있습니다

면역항암제는 사실상 거의 모든 장기에 면역 염증을 일으킬 가능성이 있습니다.

피부에서는 발진과 가려움이 흔히 나타나며 드물게 심한 피부반응이 나타날 수 있습니다.

관절염이나 근육염이 발생하면 관절통, 근육통, 근력저하가 나타날 수 있습니다.

신경계에서는 말초신경염, 뇌염, 길랭-바레증후군, 중증근무력증과 유사한 증상이 드물게 나타날 수 있습니다.

그리고 발생 빈도는 낮지만 특히 주의해야 하는 것이 심근염(myocarditis)입니다. 

새로운 흉통, 숨참, 두근거림, 실신 또는 갑작스러운 근력저하가 나타난다면 즉시 평가해야 합니다. 

키트루다 허가사항에도 심근염, 심낭염, 혈관염과 중증근무력증·근염 등이 중요한 희귀 면역 부작용으로 명시되어 있습니다.

증상과 함께 정기적인 혈액검사가 중요한 이유

면역관련 부작용은 크게 두 가지 유형으로 나눠 생각하면 이해하기 쉽습니다.

대장염이나 피부염처럼 환자의 증상으로 먼저 나타나는 부작용이 있고, 간염이나 갑상선 기능 이상처럼 혈액검사에서 먼저 발견되는 부작용도 있습니다.

실제로 1,237명의 면역관문억제제 치료 환자를 분석한 연구에서도 갑상선 이상, 간염, 신장염 등은 검사 결과를 통해 발견되는 경우가 많았던 반면 

대장염과 피부 부작용은 환자의 증상 변화가 중요한 발견 단서였습니다.

따라서 키트루다 치료에서는 검사만 잘한다고 충분하지도 않고, 증상만 관찰한다고 충분하지도 않습니다. 정기적인 검사와 환자 스스로의 증상 관찰이 함께 이루어져야 합니다.

그렇다면 어떤 증상이 생겼을 때 빨리 알려야 할까요?

새로운 호흡곤란이나 지속되는 기침, 산소포화도 저하, 혈변이나 심한 설사, 지속되는 심한 복통, 반복적인 구토, 황달, 심한 두통이나 시야 이상, 

의식 변화, 갑작스러운 근력저하, 심한 흉통이나 두근거림, 평소와 전혀 다른 극심한 무기력과 저혈압 등이 나타난다면 다음 진료일까지 기다리지 않는 것이 좋습니다.

특히 면역항암제 부작용은 초기에 발견하면 치료가 비교적 잘 되는 경우가 많지만, 발견이 늦어지면 중증으로 진행할 수 있습니다. 

ASCO 가이드라인에서도 경증에서는 면밀한 관찰 아래 치료를 지속할 수 있지만, 

대부분의 중등도 이상 면역관련 이상반응에서는 면역항암제 투여를 일시 중지하고 필요하면 스테로이드 치료를 시행하며, 

심한 경우에는 고용량 스테로이드 및 추가적인 면역억제치료를 고려하도록 권고하고 있습니다.

환자분들이 많이 묻는 Q&A

Q1. 갑상선 수치가 이상해졌습니다. 키트루다를 중단해야 하나요?

반드시 그런 것은 아닙니다. 갑상선기능저하증처럼 호르몬 보충으로 안정적으로 조절할 수 있는 내분비 부작용은 키트루다 치료를 지속할 수 있는 경우가 많습니다. 

다만 심한 갑상선기능항진증이나 다른 내분비 이상이 동반되는 경우에는 상황에 따라 일시적으로 투여를 보류할 수 있습니다.

Q2. 간 수치가 올랐는데 키트루다 때문인가요?

가능성은 있지만 그것만으로 확정할 수 없습니다. 간 전이, 바이러스성 간염, 담도 폐쇄, 다른 항암제나 약물, 한약·건강기능식품 등 여러 원인을 함께 확인해야 합니다. 

그래서 면역성 간염은 다른 원인을 충분히 감별한 후 판단하는 것이 중요합니다.

Q3. 설사가 조금 생겼는데 지사제를 먹고 지켜보면 안 되나요?

한두 번의 가벼운 설사는 일시적일 수 있습니다. 

그러나 평소보다 배변 횟수가 계속 증가하거나, 하루 4회 이상 증가하고 복통·혈변·점액변·발열 등이 동반된다면 의료진에게 알려야 합니다. 

면역관련 대장염에서는 감염성 장염과 감별이 필요하기 때문에 증상이 심한 상태에서 지사제로만 버티는 것은 좋지 않습니다.

Q4. 속쓰림과 구토가 심합니다. 이것도 키트루다 부작용인가요?

가능합니다. 면역관련 위염이나 십이지장염은 대장염보다 훨씬 드물지만 실제로 보고되는 부작용입니다. 

일반적인 위장약에도 증상이 지속되거나 심한 명치 통증, 지속적인 오심·구토, 식사가 어려울 정도의 식욕저하가 있다면 추가 평가가 필요합니다.

Q5. 기침이 생겼는데 감기인지 키트루다 폐렴인지 어떻게 알 수 있나요?

증상만으로 구분하기 어려운 경우가 많습니다. 감염성 폐렴, 코로나·독감 등의 바이러스 감염, 암 진행과 면역성 폐렴이 모두 비슷한 증상을 만들 수 있습니다. 

따라서 새롭게 발생하거나 악화되는 기침과 호흡곤란이 지속된다면 산소포화도와 흉부영상 등을 확인하는 것이 안전합니다.

Q6. 면역 부작용이 생기면 키트루다가 잘 듣고 있다는 뜻인가요?

일부 연구에서 면역관련 이상반응이 발생한 환자의 치료 반응이 좋은 경향이 관찰되기도 했습니다. 

그러나 부작용이 생겼다고 해서 키트루다가 반드시 잘 듣는 것도 아니고, 부작용이 없다고 해서 효과가 없는 것도 아닙니다. 

따라서 부작용을 일부러 참고 버티거나 치료를 늦추는 것은 바람직하지 않습니다.

Q7. 면역 부작용 치료에 스테로이드를 사용하면 키트루다 효과가 없어지지 않나요?

중등도 이상의 면역관련 이상반응에서는 스테로이드가 표준 치료입니다. 

“면역항암제를 쓰는데 면역을 억제하는 스테로이드를 사용해도 되나?”라고 걱정할 수 있지만, 심한 면역 부작용을 제대로 치료하지 않는 위험이 훨씬 큽니다. 

따라서 의료진이 면역관련 이상반응으로 판단해 스테로이드 치료가 필요하다고 결정했다면 치료를 미루지 않는 것이 중요합니다. 

ASCO 역시 중증도에 따라 스테로이드를 적극적으로 사용하도록 권고하고 있습니다.

키트루다 치료의 핵심은 ‘부작용을 두려워하는 것’이 아니라 ‘빨리 알아채는 것’입니다

면역항암제는 분명 암 치료에 큰 변화를 가져온 매우 중요한 치료법입니다.

그렇다고 “좋은 면역을 만들어주는 약이니 부작용이 적다”고 단순하게 생각해서는 안 됩니다.

면역계의 브레이크를 풀어주는 치료인 만큼 갑상선, 간, 장, 폐, 부신, 뇌하수체, 신장, 피부에서부터 드물게는 심장과 신경계까지 다양한 장기에서 면역반응이 나타날 수 있습니다.

하지만 이것을 지나치게 두려워할 필요도 없습니다.

중요한 것은 평소와 다른 변화가 생겼을 때 일찍 발견하는 것입니다.

정기적인 혈액검사를 받고, 새로운 증상을 항암치료 때문이라고 무조건 참지 않으며, 치료 중인 모든 약과 한약·건강기능식품을 의료진과 공유하는 것이 좋습니다.

한·양방 통합치료 역시 “면역을 무조건 올린다”는 개념보다는 환자의 전신 상태를 유지하고 치료 부작용을 관리하면서 

표준 항암치료가 안정적으로 지속될 수 있도록 돕는 방향으로 접근하는 것이 바람직합니다.

면역항암제 시대에는 암을 공격하는 치료만큼이나 환자의 면역반응을 세심하게 관찰하고 조절하는 치료가 중요해지고 있습니다.

그리고 그 출발점은 의외로 단순합니다.

“항암치료 중이니까 원래 이런가 보다”라고 넘기지 않고, 몸이 보내는 작은 변화를 한 번 더 살펴보는 것입니다.